טיפול

הטיפול בחולי MDS השתנה בשנים האחרונות. טיפול תומך, הכולל עירוי של מוצאי דם חסרים (תאי דם אדומים וטסיות) וטיפול בזיהומים, היה עד כה הטיפול העיקרי. מספר תרופות חדשות אשר אושרו ע"י ה-: FDA
  Azacitidine (Vidaza) Decitabine (Dacogen), Lenalidomide (Revlimid),
מעוררות תקוות לשינוי במהלך המחלה.

טיפול תומך
מטרת הטיפול התומך לטפל בסימפטומים ולשפר את איכות החיים. טיפול זה הוא זמני.

• עירוי תאי דם אדומים –מטרת הטיפול היא להחליף את התאים שעברו אפופטוזיס מוקדם במח העצם. עירוי של תאי דם אדומים packed RBC, בחולים סימפטומטיים או עם אנמיה קשה, מביא להקלה זמנית כיוון שהישרדות התאים נמשכת כ-2-4 שבועות בלבד. בעת ההחלטה על עירוי דם יש צורך להתחשב בגיל החולה ובמצבו הלבבי. כדי למנוע סיבוכים הומלצו מספר אמצעים:
  • להורדת הסיבוכים הקשורים בעירויי מוצרי דם, מומלץ לערות מוצרים דלי לאוקוציטים, לאחר פילטרציה. שיטה זו הראתה ירידה בתגובות כמו nonhemolytic febrile reactions , alloimmunization ו-platelet refractoriness וכן הורידה את הסיכון להדבקה ב- CMV.
  • סופחי ברזל- בחולים שקיבלו יותר מ-20 מנות דם, על מנת למנוע נזק כבדי לבבי וברקמות אחרות, יש צורך לשקול טיפול בסופחי ברזל.

חולים בסיכון נמוך ובינוני 1, התלויים בעירויי דם וצפויים להישרדות ארוכה, נמצאים בסיכון לפתח עודף ברזל ונזק רקמתי. עודף ברזל הינו תוצאה מצטברת, מסכנת חיים ובלתי נמנעת של עירויי דם חוזרים, המשמשים לטיפול במספר מחלות דם כרוניות נדירות, ביניהן תלסמיה, אנמיה חרמשית, אנמיות נדירות אחרות ותסמונת מיאלודיספלסטית. סימנים של עודף ברזל ניתנים לגילוי כבר לאחר 10 עד 20 עירויי דם. ללא אבחנה או טיפול, עודף הברזל בגוף גורם לנזק לכבד, ללב ולבלוטות אנדוקריניות (המפרישות הורמונים שונים החיוניים לתפקוד הגוף). כלציה (קשירה) של ברזל הוכחה כטיפול היעיל היחידי לעודף ברזל, עקב עירויי דם. קיימות מספר עדויות שעודף הברזל בעצמו תורם לאפופטוזיס במח העצם. ההמלצות כיום לטיפול בסופחי ברזל הן לחולים בסיכון נמוך ובינוני 1 שקיבלו יותר מ-20-25 מנות דם ונמצאו עם פריטין גבוה מ-1000 mcg/L.עד לאחרונה, היתה בנמצא תרופה אחת הניתנת במתן תת עורי: Deferoxamine ((Desferal. בשל הצורך להתחבר למשאבה ל-12 שעות בכל יום, היה קושי ניכר בהיענות לטיפול. לאחרונה ניתן לטפל ב-Deferasirox (Exjade), תרופה הניתנת דרך הפה בכדורים הנמסים במים או מיץ, פעם ביום. היא מופרשת בשתן ולא בצואה ופעילה פי 100 יותר. Exjade גורמת להפרעות במערכת העיכול, אך ההיענות לה טובה בהרבה כיוון שאינה כרוכה בזריקות.

• גורמי גידול –הזרקה של אריתרופואטין ((erythropoietin הראתה שיפור ב-25% מחולי MDS בכל קבוצות הסיכון. במחקר בחולים בסיכון נמוך או RA עם רמות EPO בסרום פחות מ-500 U/L וצריכה של פחות משתי מנות דם לחודש, דווח על תגובה ב- 60%.

• עירוי טסיות –עירוי טסיות יעיל להפסקת דימום פעיל בחולים עם ספירת טסיות נמוכה. הבעיה, שאורך חיי הטסיות המעורות הוא 3-7 ימים בלבד. בחולים שאינם מדממים, מומלץ לתת עירוי למניעה אם ערכי הטסיות יורדים מתחת ל-10,000. יש להימנע מעירוי תכוף של טסיות ללא הכרח, כדי שלא תיווצר עמידות לטיפול ואלואימוניזציה.
  • ניתן להוסיף תרופות המונעות תרומבוליזה, epsilonaminocaproic acid (Amicar) להפחתת הסיכון לדמם.
• זיהומים ונויטרופניה – זיהומים קשים, במיוחד פטרייתיים, דורשים טיפול ספציפי ומהיר.
  • נויטרופניה –75% מהחולים עם נויטרופניה יגיבו לטיפול בגורמי גידול. (granulocyte colony-stimulating factor Neupogen, Granocyte)
  • 75% מהחולים הסובלים מאנמיה ונויטרופניה, יגיבו לשילוב של erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor, עם עליה של 50% בתגובה בשורה האדומה. מספר מחקרים הראו, שתוספת מנות קטנות של G-CSF's מעודד סינרגיסטית את התגובה ל-EPO, במיוחד ב-RARS. בדיקה חוזרת שנערכה לאחרונה בשימוש בקלסיפיקציה של ה-WHO הראתה תגובה טובה יותר בחולי RARS (75%) מאשר ב-RCMD-RS (9%). יתכן, והדבר משקף את היכולת של G-CSF's לעכב את שחרורו של ציטוכרום C מהמיטוכונדריות וכך למנוע אפופוטוזיס באריתרובלסטים.

טיפול מוכוון ל- MDS
בשנים האחרונות, תוארו במספר מחקרים תרופות, המעוררות את התקווה כי נמצא טיפול שמטרתו לשנות את מהלך המחלה. טיפול לשינוי מהלך המחלה חיוני לחולים בסיכון גבוה עם פרוגנוזה גרועה, אך חשוב גם לחולים בסיכון נמוך, כיוון שידוע שחולים בסיכון נמוך שהפכו תלויים בדם, אורך חייהם מתקצר. קבוצת החולים עם ההפרעה 5q– מעניינת במיוחד בהיבט זה, עקב התגובה הטובה לטיפול ב lenalidomide.
הגדרות מטרות הטיפול ב-MDS, מורכבות. תגובה מלאה לטיפול ((CR, הינה כשהחולה אינו תלוי במוצרי דם או גורמי גידול והשינויים הדיספלסטיים חולפים עם היעלמות ההפרעות הציטוגנטיות, אם היו. מדד חשוב נוסף להגדרת תגובה, הוא משך הזמן עד להתפתחות לאוקמ יה חריפה. מיוון שמרבית החולים מגיבים בתגובה חלקית, נוצרו הגדרות נוספות כמו שיפור המטולוגי, המתבטא בירידה בתלות במוצרי דם. קיימת בעייתיות בהגדרה כיוון שהחולים פנציטופניים עקב המחלה, וזמנית חלה החמרה בציטופניה גם מישנית לטיפול בכימותרפיה. מדד מקובל נוסף הוא שיפור באיכות החיים –מדד זה הינו מדד מישני ובעייתי, מכיוון שבדיקתו אינה מדויקת.
 

• Lenalidomide (Revlimid), אנלוג של תלידומיד, פוטנטי יותר ללא ההשפעה הנוירוטוקסית והטרטוגנית, פעיל בחולים בסיכון נמוך ובינוני 1, במיוחד בחולים עם ההפרעה בקריוטיפ 5q31 (שבהם נצפית תגובה בשורה האדומה ב-75%) עם 70% תגובה ציטוגנטית של העלמות ההפרעה, 26%CR- וב-36% מח העצם חוזר למבנה תקין. בחולים ללא ההפרעה non5q-MDS שהיו באותה קבוצת סיכון, נצפתה תגובה ב-50% מהמקרים ו- 25% לא היו תלויים יותר בעירויי דם. משך התגובה לטיפול קשה להארכה, מכיוון שהטיפול ב- lenalidomideגורם לדיכוי מח העצם בעצמו. חולים עם אנמיה מתונה וללא תלות בדם, ייהנו כנראה מהתחלת הטיפול מוקדם.
• תרופות עם השפעות אפי-גנטיות.
• שינויים אפיגנטיים הינם שינויים בתפקוד הגן ללא שינוי בקוד שלו או במידע של הגן. מטילציה ואצטילציה של ה-DNA והכרומטין הוא מנגנון תאי יעיל מאוד המדגים השתקת גנים מדכאים על ידי מטילציה שלהם, או אצטילציה של ההיסטונים שלהם, והעלאת הסיכון להתפתחות ממאירויות דוגמת AML. תרופות ממשפחה זו, הן תרופות כימותרפיות נוגדות סרטן המשפיעות דרך מנגנון זה.

שתי תרופות מקבוצה זו אושרו לאחרונה על ידי ה-FDA. פירימידין אנלוג '5-azacytidine (Vidaza) 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine Dacogen),, מפחיתות את המטילציטה העודפת ומאפשרות ביטוי מחדש של גנים מדכאי גידול (tumor suppressor genes)בחולי MDS. תרופות אלו יעילות בחולים בסיכון גבוה ובינוני 2
(25% Int-1, 48% in Int-2, and 64% in high risk).. בהשוואה לטיפול תומך, התרופות מראות שיפור במדדים שנבדקו ב-60% לעומת 5% והארכת התקופה להתפתחות AML עם שיפור באיכות החיים, אך ללא שיפור בהישרדות הכללית. להשגת תגובה לטיפול נדרשו מספר קורסים, כך שזמן השגת תגובה התארך לחודשיים עד ארבעה חודשים. הטיפול דורש מחויבות של החולה והרופא לטיפול ממושך, שקשה להעריך במהלכו האם החולה יגיב. התגובה לטיפול נמשכה כשנה.

• קיימים דיווחים על תרופות נוספות כמו Valporic acid, SAHA, Farnesyl transferase inhibitors או ATRA במתן לבד ובמישלבים, וכן טיפול במנות נמוכות של כימותרפיות מוכרות כמוCytosar או Melphalan.

טיפול ב- AML מישנית ל-MDS
הגדרת המעבר מ-MDS ל-AML עבר שינויים עם השנים. לאחרונה, לפי ה-WHO, הוגדר AML מעל 20% בלסטים במח העצם. לחולים עם כ- 20% בלסטים הגדרת השם אינה משמעותית, מכיוון שתגובתם לטיפול דומה. חולים שנמצאים תקופה ארוכה על הגבול ההגדרה MDS/AML קלינית יציבים עם ספירות נמוכות אך "בטוחות" של נויטרופילים וטסיות, יכולים ליהנות מתקופה של מעקב צמוד ודחיית טיפול. אך בסופו של דבר כשמגיע הרגע להחליט על הטיפול המתאים, יש צורך להתאימו לחולה, מהחלטה על טיפול תומך בלבד בחולה מבוגר עם מחלות רקע ומצב תפקודי ירוד, דרך טיפול "אינדקוציה 3+7" כמו AML ועד השתלת מח עצם אלוגנאית או טיפולים ניסיוניים.

טיפול ב-AML באינדוקציה 3+7
טיפול אינדוקציה cytosar idarubicin3+7 נסבל בדרך כלל על ידי החולים עם השגת הפוגה בכ-50% מהחולים מעל גיל 60, בדומה לתוצאות ב-de-novo AML. הסיבוכים הצפויים הם התאוששות איטית של מח העצם, עמידות נמוכה לתופעות הלוואי של הטיפול ושינוי במטבוליזם של התרופות, כחלק מעמידות התאים. לאורך זמן, נצפית הישרדות של כ-10% בלבד בטיפול זה.

השתלת מח עצם
השתלת מח עצם היא הטיפול היחיד המוכח עם פוטנציאל להשגת ריפוי ב-MDS. אך השתלת מח עצם ב-MDS בעייתית, מכיוון שמרבית אוכלוסיית החולים מבוגרת עם מחלות רקע. בשל התחלואה והתמותה הקשורות בהשתלה ובמחלת השתל נגד המאכסן GVHD, הטיפול נשמר לחולים צעירים יחסית הנמצאים בסיכון גבוה במעבר ל-AML. בהשתלה אלוגנאית מדווחים על השגת הפוגה בכ-50% מהחולים כשב-25% מהנותרים, מחלתם נשנית. בניסיון להפחית את טוקסיות הטיפול, הופחתה עוצמת הטיפול הכימותרפי בהתניית ההשתלה, אך במחיר של עליה בהישנות שלה. כיום, בשיטות מודרניות של השתלה (Reduced Intencity Conditioning and Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation), הטיפול יכול להתאים לחולים עד גיל 75. ההחלטה על מועד ההשתלה בחולי MDS מבחינת שלב המחלה, עיתוי ההשתלה, בחירת התורם המתאים וההתניה המועדפת מבחינת מצבו של החולה, הן מעבר למטרת מאמר זה ויידונו במאמר נוסף באחד הגליונות הבאים של Medicine.

אילו חולים זקוקים לבירור המטולוגי
יש הנוטים לחשוב שלמבוגרים עם מונוציטופניה או ביצטופניה, אין צורך לבצע בירור מעמיק. לאור ההתקדמות בטיפול התומך ב-,MDS השיפור באיכות החיים והארכתם, ולאור השינויים שחלו בטיפול במחלה וההצלחה בהשגת הפוגות ארוכות טווח, יש מקום לשינוי בגישה.
מומלץ לשקול הפניה לייעוץ המטולוגי בחולים הסובלים מאנמיה מקרוציטית ממושכת, לאחר שעברו בירור ונשללו סיבות כמו חסרים בברזל פולט וויטמין B12 או אי-ספיקת כליות. הערכה המטולוגית חשובה במצבים בהם נמצא שילוב של ערכים נמוכים בשתי שורות תאים או יותר, לאחר שנשללו מחלות רקע כמו מחלות כבד או מחלות אוטואימוניות.

לסיכום: אמנם חלה התקדמות בטיפול התומך, עם הכנסת תרופות חדשות בעלות פוטנציאל לשינוי מהלך המחלה בחלק מהחולים, אך עדיין מרבית החולים מטופלים בטיפול פלאטיבי תומך ולא מספק. הבנת הביולוגיה המורכבת של המחלה עדיין בחיתוליה, אך קיימת תקווה שאיתור הפרעות גנטיות ואפיגנטיות ואף הפרעות ברמת החלבון, יביאו לגישה טיפולית יעילה יותר בעתיד. בשלב הנוכחי, לטיפול בחולה MDS נדרש רופא מיומן להשגת הקלה בסבל והארכת החיים.
ד"ר דרורית מרקל, מומחית בפנימית והמטולוגיה, רופאה בכירה במערך ההמטולוגי –מרכזת תחום ה-MDS, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר .
הכתבה התפרסמה במגזין MEDICINE המטולוגיה, גליון מס' 1, אוגוסט 2007, בעריכתו המדעית של פרופ' ארנון נגלר.